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利奈唑胺

利奈唑胺及制劑技術轉讓項目簡介

【名   稱】通用名:利奈唑胺   英文名:linezolid
【推薦開發劑型】 原料+注射劑+片劑
【掌聊彩票,掌聊彩票官方网站,掌聊彩票公式,掌聊彩票首页,掌聊彩票人工计划分類】化藥3+3+6類
【規    格】利奈唑胺注射液:200mg/100ml;400mg/200ml;600mg/300ml
            利奈唑胺片:400mg/片;600mg/片。
【專利與行政保護情況】經查詢,本品不存在專利及行政保護方面的申報限制。
【適 應 症】主要用于治療萬古酶素耐藥腸球菌感染、肺炎及並發的皮膚軟組織感染。
【申報情況】目前國內還沒有生産廠家,以及申報廠家。
【用法用量】成人600毫克,12h,靜注後的參數爲:t1/2爲4.80小時,達峰時間0.51h。
【選題背景】
    革蘭陽性球菌是臨床常見致病菌,且耐藥性上升迅速,甲氧西林耐藥葡萄球菌、糖肽類耐藥腸球菌、青黴素耐藥肺炎鏈球菌所占比例日益上升,糖肽類中度敏感葡萄球菌也已出現。對糖肽類抗生素耐藥的腸球菌屬,尤其是屎腸球菌,可對臨床應用抗菌藥均出現耐藥,感染性疾病的治療面臨嚴峻的挑戰。近年來,人們開發了數個新的抗菌藥,用于耐藥革蘭陽性菌的治療。利奈唑胺爲一類新型抗菌藥噁唑烷酮類的第一個用于臨床的品種,對各類耐藥革蘭陽性球菌均具抗菌活性。

【藥代動力學】
    本品口服給藥吸收迅速而完全,達峰時間(Tmax)爲1~2h,生物利用度約100%。峰濃度(Cmax)約爲12mg/L和18mg/L(口服375mg和625mg),口服或靜脈給藥的穩態Cmax。相似,故無需調整藥量。本品血漿蛋白結合率約爲31%,分布容積爲40~50 L其代謝主要通過嗎啉環的氧化,生成無活性的氨基乙氧乙酸(代謝物A)和羟乙甘氨酸(代謝物B)。細胞色素P450不參與本品代謝。本品爲雙通道排泄,即腎與非腎途徑,尿中原形藥占30%。代謝物B約40%,代謝物A約占10%;糞便裏無原形藥代謝物約占6%,代謝物A約占3%。其口服消除t1/2爲5.5h,靜脈給藥爲4.5h。
【藥 效 學】
    利奈唑胺爲細菌蛋白質合成抑制劑,作用于細菌50S核糖體亞單位,並且最接近作用部位。與其它藥物不同,利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性,只是作用于翻譯系統的起始階段,抑制mRNA與核糖體連接,阻止70S起始複合物的形成,從而抑制了細菌蛋白質的合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨特,因此在具有本質性或獲得性耐藥特征的陽性細菌中,都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發生交叉耐藥,在體外也不易誘導細菌耐藥性的産生。研究表明,通常導致陽性細菌對作用于50S核糖體亞單位的抗菌藥物産生耐藥性的基因對利奈唑胺均無影響,包括存在修飾酶、主動外流機制以及細菌靶位修飾和保護作用。
    利奈唑胺對甲氧西林敏感或耐藥葡萄球菌、萬古黴素敏感或耐藥腸球菌、青黴素敏感或耐藥肺炎鏈球菌均顯示了良好的抗菌作用,對厭氧菌亦具抗菌活性。 有關利奈唑胺敏感性的分析表明,利奈唑胺對從皮膚、血液和肺中分離到的3382 株細菌中的甲氧西林敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes,一種A組茁溶血性鏈球菌)、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌和腸球菌屬等均具有良好活性,MIC50範圍爲0.5~4毫克/升;對卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性,MIC50爲4~16毫克/升。
【藥理毒理】
    本品爲第一個應用于臨床的新型嗯唑烷酮類抗菌藥,通過與細菌50S亞基附近界面的30S亞基結合,抑制mRNA 核糖體鏈接,阻止70S初始複合物的形成,從而抑制細菌蛋白質形成,發揮殺菌作用。本品對葡萄球菌、鏈球菌(包括腸球菌)敏感,由于本品的特殊結構,因此與其他抗菌藥無交叉耐藥性。特別對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古黴素腸球菌(VRE)等有良好的抗菌作用,爲治療耐萬古黴素腸球菌感染的唯一藥物。
【市場前景】
    利奈唑胺由美國輝瑞公司研發成功,商品名爲“斯沃”,是第一只應用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥,2000年4月首先獲得美國FDA批准,用于治療革蘭陽性球菌引起的感染,該品在體內、外對可能引起社區和院內感染的各類革蘭陽性球菌均具高度抗菌活性。2006年利奈唑烷的世界市場銷售額高達7.82億美元,在全球暢銷處方藥排名第151位;2007年其世界市場銷售額高達9.44億美元,比上年增長了21%;2008年上半年爲5.51億美元,比上年同期增長了20%。最近關于利奈唑烷的安全性問題引起世界各國的廣泛關注。歐洲藥品管理局(EMEA)已經批准了利奈唑烷藥品信息摘要(SPC)的修訂信息。美國FDA也發布了關于利奈唑烷的安全性警告。2007年9月,利奈唑烷在我國北京、上海和廣州三地同時上市。據2007年第四季度在16城市醫院數據顯示,該藥在15個城市有用藥統計,北京、杭州、上海仍爲主要用藥城市。
【研究進展】本項目現已完成中試工藝的放大生産。

硫酸氯吡格雷

硫酸氯吡格雷及制劑技術項目轉讓簡介

【名   稱】中文名稱:硫酸氯吡格雷,英文名稱:Clopidogrel sulfate

【掌聊彩票,掌聊彩票官方网站,掌聊彩票公式,掌聊彩票首页,掌聊彩票人工计划分類】原料+片劑,化藥6+6類 
【專利與保護情況】經查詢,本品不存在專利及行政保護方面的申報限制。
【規    格】片劑:25mg,75mg 
【項目簡介】
    本品賽諾菲制藥百時美施貴寶股份公司的專利FR8702025,已于2007年2月17日到期。根據《藥品行政保護條例》規定,該藥品在中國獲得的藥品行政保護(授權號:B-FR00091913;授權日:2000年9月19日)也已于同日終止。因此,開發硫酸氯吡格雷及其片劑不涉及侵權問題。
【適應症】
    預防和治療因血小板高聚集狀態引起的心、腦及其它動脈的循環障礙疾病。 
【藥理及藥代】 
    本品爲血小板聚集抑制劑,能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結合,隨後抑制激活ADP與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa複合物,從而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集,不影響磷酸二酯酶的活性。本品通過不可逆地改變血小板ADP受體,使血小板的壽命受到影響。 
據國外資料報道,本品口服易吸引,氯吡格雷在肝髒被廣泛代謝,主要代謝産物是羧酸衍生物(占85%),該代謝物沒有抗血小板聚集作用,原藥的血漿濃度很低。服藥後約1小時,主要代謝物羧酸衍生物達血漿峰濃度,其清除半衰期約8小時。本品及代謝物50%由尿排泄,46%由糞便排泄。 
【國內外上市信息】   
    硫酸氯吡格雷最先由法國的SANOFI公司于1986年研制開發成功。1998年3月首先在美國上市,隨後進入歐洲、加拿大、澳大利亞、新加坡等多國市場。 
    在我國,2001年法國賽諾菲聖德拉堡獲得了本品在中國的進口批件。2002年8月,深圳信立泰藥業獲批生産硫酸氯吡格雷及其片劑。目前硫酸氯吡格雷國內市場僅有這幾家。本品2000年銷售額爲10億美元。 
【藥審中心申報情況】 
    2004年杭州賽諾菲聖德拉堡民生制藥有限公司進行了硫酸氯吡格雷片已有國家標准的申報,于2005年獲批。目前,藥審中心尚沒有其他廠家進行本品已有國家標准的申報。 
【市場前景】 
    心腦血管血栓性疾病是我國的常見病,也是重要死因。我國心肌梗塞平均發病率約爲42人/10萬人;而且隨著營養狀況的改善,發病率呈增長趨勢。我國也是腦血栓病人高發地區,目前患病人數已超過1000萬,每年新發病例約150萬人,每年死亡者達100多萬,在存活者中,約25%的人不同程度地喪失勞動力,其中重度致殘高達40%以上。更爲重要的是近年來,以冠狀血栓和腦血栓爲主的血栓栓塞性疾病的發病率呈上升趨勢,嚴重危害人類的健康。因此,對這類疾病的防治研究十分重要。2006版中國心腦血管藥市場研究報告顯示2002~2005年第三季度,全國樣本醫院心腦血管用藥金額均呈現上升態勢,2005年前三季度全國樣本醫院的銷售總額爲29億元,2004年前三季度的銷售額爲25億元,同比增長18.79%。 
    硫酸氯吡格雷是一種新型高效的抗血小板藥物,臨床上應用于治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合症、預防冠脈內支架植入術後支架內再狹窄和血栓性並發症等。與其他抗血小板藥物相比,硫酸氯吡格雷具有療效強、費用低、副作用小等優點。硫酸氯吡格雷與阿司匹林聯用正逐漸成爲心腦血管病中抗血栓治療的標准。2005年,全球銷售額達59億美元,列單産品銷售額第2位。該産品的強勁銷售增長勢頭可見一斑,現已占據該類別市場的首位。 
    2007年本品專利、行政保護、保護期相繼截止到期,屬于重磅炸彈型産品,因此開發本品,必將爲公司帶來豐厚利潤經濟價值和可觀的社會價值。 
【研究進展】本項目現已完成中式工藝的放大生産。

氯苯紮利二鈉

氯苯紮利二鈉—技術轉讓報告

【名   稱】 通用名: 氯苯紮利二鈉。
【項目類別】化藥3+3類
【適 應 症】慢性類風濕性關節炎。
【規    格】 片劑,40mg/片,80mg/片。
【知識産權、行保、新藥保護情況】
  無新藥保護期、過渡期及監測期等,藥物、處方、工藝等對他人的專利不構   成侵權,也不存在知識産權障礙。目前國內只有一家上報,揚子江海尼藥業,正處于審評過程中。
【用法用量】口服:成人240mg/kg   分3次服用。
【藥理作用】

    (1)對慢性風濕性關節炎的各種炎症模型的作用:①可抑制大鼠佐劑關節炎各種症狀(繼發性炎症)的發生。②可預防NZB/WF1小鼠自發性腎炎(蛋白尿、腎組織病變等),並顯著延長其生存期。可抑制胸腺細胞障礙性天然自身抗體的産生及抗DNA抗體、抗核抗體的出現,③可防止小鼠的多發性關節炎、腎炎(腎小球等組織用變,兔疫複合物沉著,關節、滑膜、軟骨組織病變)的發生。(2)對抗體産生系統的作用:對遺傳性免疫功能不全的NZB/WF1小鼠以及經秋水仙堿處理的小鼠的抑制性T細胞活性降低,均可使之恢複。(3)消炎鎮痛作用等:對角叉萊膠足底水腫及肉芽腫等急性炎症(大鼠)完全不顯示抑制作用,對醋酸扭體法及熱板法(小鼠)所致疼痛無鎮痛作用。對PGE2生物合成也無抑制作用(大鼠,體外),對PCA反應(大鼠、豚鼠)及補體激活反應(體外)等變態反應無影響。(4)急性毒性:口服LD50(mg/kg ):小鼠雄820,雌740;大鼠雄1200,雌1150;皮下,小鼠雄500,雌515;大鼠雄455,雌314;腹腔內:小鼠雄405,雌320;大鼠雄435,雌263。(5)慢性毒性試驗:大鼠及狗的試驗(12.5~200 mg/kg,口服6個月),可見飲水量、尿量增加,BUN、肌酸酐、ALP等生化檢查值發生變化,還可見消化道、肝、腎病理學變化。這些變化在3個月的停藥期內作消失或恢複。(6)生殖試驗:妊娠前及妊娠初期給藥試驗(大鼠)、胎仔的器官形成期給藥試驗(大鼠、兔)、圍産期及授乳期給藥試驗(大鼠),未見對生殖功能的影響、致畸作用及對新生仔行動、發育、分化、受精、繁殖功能的影響。(7)其他:豚鼠的全身過敏反應、Schu1tz-Da1e反應及PCA試驗未見抗原性,Ames試驗及微核試驗未見誘變性。
【開發進度】
     本公司已經完成氯苯紮利二鈉合成工藝、制劑工藝、質量標准及穩定性研究,可以對外進行技術轉讓,提供臨床前申報資料,並進行原料藥小試、中試工藝轉讓交接。

米力農

米力農項目技術轉讓報告

【名   稱】通用名稱:米力農 
化學名稱:2-甲基-6-氧-1,6-二氫-[3,4’雙吡啶]-5甲腈
【掌聊彩票,掌聊彩票官方网站,掌聊彩票公式,掌聊彩票首页,掌聊彩票人工计划分類及劑型】原料+注射劑+凍幹,化藥6+6+6
【專利與保護情況】經查詢,本品不存在專利及行政保護方面的申報限制。
【規    格】注射劑:5mL:5mg;100ml:20mg;粉針:5mg,10mg,20mg
【適應症】適用于對洋地黃、利尿劑、血管擴張劑治療無效或效果欠佳的各種原因引起的急、慢性頑固性充血性心力衰竭。
【項目簡介】
    米力農作爲PDE III抑制劑,通過與PDE III的特定部位結合而抑制此酶,促使心肌細胞內環磷酸腺苷(cAMP)水解減慢,cAMP濃度提高,繼而激活蛋白激酶,使掌聊彩票,掌聊彩票官方网站,掌聊彩票公式,掌聊彩票首页,掌聊彩票人工计划鈣通道開放 ,Ca2+進入心肌細胞內增多,産生正性肌力作用。血管平滑肌的PDE III受抑制後引起cAMP積聚,平滑肌細胞Ca2+外流增加,從而引起動、靜脈血管松弛擴張,降低心髒前、後負荷。本品可使充血性心力衰竭患者體循環血管阻力、肺循環血管阻力、肺動脈平均壓和肺毛細血管楔壓顯著降低,心輸出量,心髒指數和每搏指數增加,但不增加心肌耗氧量[1]。
    正常人靜脈注射米力農12.5~75ug/kg的表觀分布容積爲0.32L/kg,血漿平均消除半衰期爲0.3小時,充血性心力衰竭患者靜脈注射12.5ug/kg~125ug/kg的表觀分布容積爲0.3~0.42L/kg,血漿消除半衰期爲2.3小時。本品生物利用度高(約90%),大部分以原形隨尿排泄。
    米力農的半衰期(t1/2)較兒茶酚胺類藥物長,需先使用負荷量然後予維持量。可用適量生理鹽水或葡萄糖液稀釋後,先按37.5ug/kg~50ug/kg緩慢靜脈注射10分鍾(注射過快,可能出現室性早搏),繼續以0.375ug~0.75ug/kg/min靜脈滴注,此後根據臨床效應調整用量。其主要的不良反應爲少數病人可有低血壓、窦性心動過速、室性心律失常,血小板計數減少,肝功能異常,腎功能異常、及頭痛、頭暈、嘔吐等。
    臨床試驗證明,輕度心力衰竭患者靜脈給予米力農12.5μg/kg,可使心排血量增加20%~30%,肺毛細血管楔壓下降20%~30%;雖然體循環血管阻力有一定程度下降,但不會發生低血壓[2]。中、重度心力衰竭患者,在劑量爲75μg/kg時血流動力學以濃度相關方式改善。多國多中心試驗結果顯示,在嚴重充血性心衰患者中使用米力農可以增加心肌收縮力、提高每搏輸出量,同時降低左房左室舒張末內壓、平均動脈壓、中心靜脈壓和肺毛細血管楔壓。計算出的體循環阻力和肺循環阻力也減低。國內研究表明米力農治療難治性心衰時心功能≧II級占52.7%,總有效率達93.2%。用藥後,每搏輸出量、心輸出量、心搏指數明顯升高,總外周阻力、射血前期與左室射血期的比值均有所下降,未見明顯不良反應,米力農靜脈給藥有較強的糾正心衰的作用。另外,國外的一項研究比較了米力農與多巴酚丁胺的作用,結果多巴酚丁胺降低心室舒張期終末壓和體循環血管阻力的作用小于米力農;多巴酚丁胺比米力農更能增加冠脈血流,但同時也